Một loạt trận chiến trong giai đoạn 1618-1648, mà các sử gia gọi là Chiến tranh Ba mươi Năm, diễn ra trên những lãnh thổ của người Đức. Khởi đầu, cuộc chiến chủ yếu dựa trên xung đột tôn giáo giữa các phe nhóm Công giáo và Tin Lành trong Phong trào Cải cách. Dần dà, cuộc chiến lan rộng giữa một bên là những hoàng thân người Đức và bên kia chủ yếu là Thụy Điển và Pháp muốn hạn chế quyền lực của Đế quốc La Mã thần Thánh. Chiến tranh Ba mươi năm là một trong những cuộc chiến gây tàn phá nặng nề nhất trong lịch sử châu Âu. Đây cũng là cuộc chiến tôn giáo cuối cùng ở châu Âu khiến cho Đế quốc bị tàn phá nặng nề, nhiều thành thị và vùng nông thôn bị san bằng, dân số suy giảm. Ước lượng có một phần ba người Đức bỏ mạng trong cuộc chiến tàn bạo này.

Kết thúc cuộc chiến này là một số hòa ước gọi là Hòa ước Westfalen, chủ yếu là Hòa ước Tây Ban Nha ngày 30 tháng 1 năm 1648 để chấm dứt chiến tranh và hòa ước ngày 24 tháng 10 năm 1648 giữa Hoàng đế Ferdinand III (1637-1657), một số hoàng thân người Đức, cùng Pháp và Thụy Điển. Hòa ước Westfalen được các sử gia ghi nhận là cột mốc bắt đầu kỷ nguyên lịch sử hiện đại.

Chiến tranh Ba mươi Năm và Hòa ước Westfalen năm 1648 mang đến tai họa cuối cùng cho Đế quốc La Mã thần Thánh của người Đức, khiến cho đế quốc này không bao giờ hồi phục hoàn toàn. Hòa ước Westfalen gây tai hại cho tương lai nước Đức ngang bằng với thiệt hại từ cuộc chiến. Các hoàng thân người Đức được công nhận để trị vì từng mảnh đất nhỏ – khoảng 350 mảnh đất như thế – trong khi Hoàng đế chỉ có hư vị. Trào lưu cải tổ quét qua Đức vào cuối thế kỷ 15 và đầu thế kỷ 16 bị dập tắt. Trong thời kỳ ấy, các thành phố lớn được hưởng nền độc lập, chế độ phong kiến đã ra đi, nghệ thuật và mậu dịch phát triển, nông dân Đức có nhiều quyền tự do hơn là ở Anh và Pháp. Thật ra, có thể nói vào đầu thế kỷ 16, Đức là một trong những cái nôi của nền văn minh châu Âu.

Bây giờ, sau Hòa ước Westfalen, Đế quốc bị thụt lùi. Chế độ nông nô không những được tái lập, mà còn phát triển rộng ra thêm ở những vùng trước kia không có nông nô. Các thị trấn mất quyền tự chủ. Vua chúa bóc lột nông dân, công nhân, ngay cả giới trung lưu, hạ họ xuống thành hạng tôi tớ. Nền giáo dục và nghệ thuật chấm dứt. Các nhà cai trị tham lam không màng gì đến tinh thần quốc gia Đức, sẵn sàng dập tắt mọi biểu hiệu của tinh thần này trong dân chúng. Nền văn minh bị đình trệ khắp Đế quốc.

Đế quốc không bao giờ phục hồi từ cơn xuống dốc ấy. Đầu óc người Đức dần dà nhiễm tư tưởng dễ chấp nhận sự chuyên chế, phục tòng một cách mù quáng đối với những ông vua ti tiện. Ý tưởng dân chủ, hoặc chế độ cai trị qua nghị viện, nở rộ ở Anh và Pháp nhưng lại tắt ngấm ở Đức. Sự chậm tiến về chính trị như thế, cộng thêm tình trạng chia rẽ và cô lập khỏi những trào lưu tư tưởng và phát triển, đã khiến cho Đức lùi lại phía sau những nước Tây Âu khác. Vào thập niên 1730, liên quân Nga - Áo - Phổ lâm chiến với Pháp trong cuộc Chiến tranh Kế vị Ba Lan, dù cả hai bên đều không tích cực tham chiến nhưng rồi Pháp là nước thất bại.[3] Sau khi Vương công Eugène xứ Savoie qua đời, Quân đội Đế quốc cũng suy yếu, bị đánh tan tác trong một cuộc chiến tranh với quân Thổ Nhĩ Kỳ Ottoman.[4]

Vào ngày 16 tháng 12 năm 1740, vua nước Phổ là Friedrich II (còn gọi là Friedrich Độc Đáo hay Friedrich Đại Đế[5]) kéo 27 nghìn quân rời khỏi xứ Brandenburg đi đánh tỉnh Silesia của Vương triều Habsburg. Tỉnh Silesia được phòng thủ rất yếu ớt. Dù thời tiết xấu, Quân đội Phổ nhanh chóng chinh phạt toàn bộ tỉnh Silesia, và chỉ phải chống chọi với sự chống trả chẳng tới nơi tới chốn của Quân đội Áo. Thủ phủ của tỉnh là Breslau đã rơi vào tay vua Friedrich II. Quyết định này là của chính ông, khi nhà vua không nghe lời khuyên can của những vị cận thần tài năng. Cuộc chinh phạt tỉnh Silesia đã thay đổi hoàn toàn sự cân bằng quyền lực trong Đế quốc La Mã Thần Thánh và đưa nước Phổ lên hàng liệt cường - điều này đồng nghĩa với việc họ sẽ phải đối phó với hiểm nguy,[6] và mở ra những năm tháng thù hằn kịch liệt giữa hai quốc gia hùng mạnh nhất của Đế quốc La Mã Thần Thánh là Phổ và Áo.[7]

Sau một loạt chiến bại của Quân đội Áo trong cuộc chiến tranh Silesia (dù Triều đình Habsburg có tìm cách liên minh với Anh Quốc[8]), nhà vua nước Phổ giữ được tỉnh Silesia.[9] Trước sự phát triển cường thịnh của nước Phổ, nước Áo phải thiết lập liên minh với Đế quốc Nga và Pháp. Nhưng, do nghĩ rằng Lãnh địa Tuyển hầu tước Sachsen đã liên minh với Áo (thực chất là không phải vậy) đương kim Quốc vương Friedrich II Đại Đế ra tay trước, ông xua quân đánh xứ Sachsen (1756). Cuộc Chiến tranh Bảy năm bùng nổ.[10] Liên quân chống Phổ còn lôi kéo được cả quân Thụy Điển, vì họ mong muốn chiếm tỉnh Pomerania từ tay nước Phổ.[11] Trong trận Rossbach (1757), quân Phổ đánh tan tác Quân đội Đế quốc La Mã Thần Thánh và quân Pháp; trận đánh này trở thành một chiến thắng gây ấn tượng rất lớn của vua Friedrich II Đại Đế.[12] Kể từ thời Hoàng đế Charlemagne, chưa bao giờ dòng giống Teuton lại đại phá quân Pháp trong một trận đánh vinh quang như thế, do đó không những nhân dân Phổ mà toàn thể dân tộc Đức đều vui sướng trước chiến thắng của vua Friedrich II Đại Đế.[13] Vai trò của quân Pháp cũng lu mờ hẳn trong liên quân chống Phổ tại vùng Trung Âu với thất bại của họ.[14] Cuối cùng, sau những năm tháng đấu tranh quyết liệt của quân và dân Phổ, liên quân chống Phổ lần lượt tan rã,[15] Nga và Thụy Điển đều tái lập hòa bình vào năm 1762,[16] Pháp và Áo cũng tái lập hòa bình vào năm 1763. Trong khi vua Friedrich II Đại Đế giữ được nước thì Vương triều Habsburg đã kiệt quệ.[17]

Theo đại thi hào người Đức Johann Wolfgang von Goethe, vua Friedrich II Đại Đế giờ đây không chỉ rất được lòng nhân dân Phổ mà còn nhân dân các vùng đất Đức khác nữa.[18] Với thất bại của nền quân chủ Habsburg trong các cuộc chiến tranh nêu trên, và sự phát triển lớn mạnh của nền quân chủ Phổ, thì Triều đình Habsburg phải tiến hành cải cách. Trong cuộc chia cắt Ba Lan lần thứ nhất (1772), Vương quốc Phổ còn thu được nguồn lợi lớn đến mức Nữ hoàng Áo là Maria Theresia phải khóc.[19] Hoàng đế Joseph II có mong muốn biến nền quân chủ Habsburg thành một quốc gia thống nhất. Ông ta cũng nhiệt huyết noi theo những cải cách của đương kim Quốc vương Friedrich II Đại Đế nước Phổ.[20] Trong các năm 1778 - 1779, ông ta lập mưu chiếm đất của xứ Bayern, nhưng lại bị vua Friedrich II Đại Đế đẩy lùi trong cuộc Chiến tranh Kế vị Bayern.[21] Khi Hoàng đế Joseph II lại muốn chiếm xứ Bayern vào thập niên 1780, nhà vua nước Phổ thiết lập "Liên minh các Vương hầu" (1785) với các Vương hầu người Đức trong Đế quốc La Mã Thần Thánh, bảo vệ được họ thoát khỏi những tham vọng của đương kim Hoàng đế.[22] Nhà vua nước Phổ trở thành "kẻ hủy diệt vĩ đại của Đế quốc".[23]

Vào năm 1806, Đế quốc La Mã Thần Thánh bị xóa bỏ.[24]